Histaminski receptor tipa 3 je odkril Schwartz s sodelavci leta 1983, vendar so njegov genski zapis klonirali šele leta 1999. Izražanje histaminskega receptorja tipa 3 je v veliki meri omejeno na osrednje živčevje. Za receptorje je značilna velika stopnja molekularne in funkcijske heterogenosti, kar je posledica razlik v transkripcijskih in posttranskripcijskih obdelavah molekule. Svojevrstna značilnost je tudi konstitutivna aktivnost v razmerah in vivo in pestrost znotrajceličnih signalnih poti, ki preko regulatornih proteinov Gαi/o vključujejo adenilat ciklazo, fosfolipazo A2, z mitogenom aktivirano protein kinazo in signalno pot Akt/glikogen-sintaza-kinaza 3. Omenjene signalne poti so pomembne pri signaliziranju na ravni nevroplastičnosti v osrednjem živčevju, zato je razvoj zdravilnih učinkovin, ki delujejo na histaminske receptorje tipa 3, trenutno osrednjega pomena na področju histamina v farmacevtski industriji. Histaminski receptor tipa 3 deluje kot inhibitorni avtoreceptor ali heteroreceptor. Aktivacija avtoreceptorjev na histaminergičnih nevronih pomeni zavrtje proženja celičnih signalov, zaviranje izgradnje histamina in njegovega sproščanja. Kot predsinaptični heteroreceptor na ostalih nevronskih populacijah nadzira sproščanje številnih živčnih prenašalcev, kot so biogeni amini, acetilholin, glutamat in γ-aminomaslena kislina. Delovanje histaminskega receptorja tipa 3 je vpleteno v kognitivne procese, obnašanje, uravnavanje budnosti in spanja, lokomocijo, uravnavanje apetita ter prenos bolečinskih dražljajev.